Российская академия Наук
 Институт Физиологии им. И. П. Павлова 

На правах рукописи

Андреева Юлия Владимировна

Влияние голодания и возобновления кормления на секреторную функцию желудка

03.00.13 
физиология

АВТОРЕФЕРАТ
 диссертации на соискание ученой степени 
кандидата биологических наук

 

Санкт-Петербург
2007

Работа выполнена в лаборатории физиологии пищеварения 
Института физиологии им. И. П. Павлова РАН

       НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:                                        доктор медицинских наук 
                                                                                                     С. А. Поленов

      ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:	                               доктор медицинских наук 
К. А. Шемеровский

доктор биологических наук
В. В. Егорова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Санкт-Петербургский Государственный Университет

Защита диссертации состоится 28.05.2007 года в _______ часов на заседании Диссертационного Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук К 002.020,01 при Институте физиологии им. И. П. Павлова РАН по адресу:        199034 г. Санкт-Петербург, наб Макарова, 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии                        им. И. П. Павлова РАН

Автореферат разослан «___» __________ г.

Ученый секретарь
Диссертационного Совета
кандидат биологических наук	О. Г. Чивилева		

Общая характеристика работы
Актуальность исследования
Голод как социальное явление остается актуальной проблемой для многих стран. Голоданием часто сопровождаются катастрофы природного и техногенного характера, и поэтому эта проблема входит составной частью в “Медицину катастроф”. Голодание применяется при лечении ожирения и некоторых психических заболеваний (Шапиро, Наумова, 1980), а с другой стороны, неизбежно сопровождает ряд тяжелых соматических заболеваний (van Bokhorst-de van der Schueren, 2005). Все перечисленное определяет непрекращающийся интерес к этой проблеме ученых разных специальностей (Krassas, 2003; Judge, Eisenga, 2005; Palesty, Dudrick, 2006; Wang et al., 2006).
В России основу экспериментального изучения голодания заложил В. А. Манассеин (Манассеин, 1869). И. П. Павлов в экспериментах на собаках показал, что “для выработки желудочного сока во время голодания имеется только два существенных препятствия: недостаток воды и хлора; устраняя их, мы получали нормальный сок в надлежащем количестве” (Павлов, 1946). Е. С. Лондон (1916) называл полное голодание “эндогенным питанием”, когда энергия и нутриенты получаются из внутренних источников. Влияние голодания на высшую нервную деятельность было изучено в работах  Ю. П. Фролова (1922) и В. М. Архангельского (1929). В годы блокады Ленинграда (1941-1944 гг) накоплено большое количество наблюдений алиментарной дистрофии, обобщенных в трудах В. А. Свечникова (1947) и Л. Р. Перельмана (1947-1948). 
В настоящее время накоплен обширный материал, описывающий морфологические и биохимические перестройки в разных функциональных системах, происходящие при голодании и возобновлении кормления (Desvergne et al., 2006; Habold et al., 2006; Song, Thomas, 2006; Wang et al., 2006). Однако изменения секреторной функции желудка при этом остаются своеобразным «белым пятном», что определяет актуальность этого направления исследований, ибо функциональное состояние желудка во многом определяет нормальное функционирование всего пищеварительно-транспортного конвейера. Данная работа была инициирована в рамках Государственной Академической Программы «Ассимиляция пищи», разработанной академиком А. М. Уголевым. 

Цель и задачи исследования.
Целью работы являлось исследование основных закономерностей изменений секреторной функции желудка и механизмов ее регуляции при кратковременном голодании и в процессе возобновления кормления у собак.

В задачи работы входило:
1.	Исследовать суммарную секрецию желудочного сока, соляной кислоты и пепсина после трехдневного голодания и возобновления кормления при стимуляции секреции скармливанием мяса.
2.	Исследовать суммарную секрецию желудочного сока, соляной кислоты и пепсина после трехдневного голодания и возобновления кормления при стимуляции секреции введением гистамина.
3.	Исследовать суммарную секрецию желудочного сока, соляной кислоты и пепсина после трехдневного голодания  и возобновления кормления при стимуляции секреции введением пентагастрина.
4.	Исследовать концентрации соляной кислоты и пепсина в желудочном соке после трехдневного голодания и возобновления кормления при стимуляции секреции скармливанием мяса, введением гистамина и пентагастрина.
5.	Установить относительный вклад вагусного, гистаминового и гастринового звеньев в механизмы регуляции секреторной функции желудка при голодании и возобновлении кормления. Исследовать зависимость характера изменения секреторных реакций на эти стимулы от исходного уровня активности главных и обкладочных клеток.
Научная новизна 
Впервые на собаках с павловским желудочком показано угнетение секреторной функции желудка при голодании, что возможно, играет важную  роль в защите слизистой оболочки желудка от самопереваривания. Этот процесс происходит с участием различных механизмов (гистаминового, гастринового, вагусного).
Выявлены значительные различия в характере секреторного ответа желудка на примененные стимулы после голодания и возобновления кормления у разных животных и даже у одного животного в разных опытах на все примененные стимулы, что может определять индивидуальные различия в развитии патологии желудка. 
Обнаружена определенная зависимость направленности секреторного ответа на применявшиеся стимулы от исходного уровня активности главных и обкладочных клеток. При исходно высоком уровне активности секреторных клеток выявлено понижение секреции, а при исходно низком – повышение на все примененные стимулы как в контроле, так и после голодания и возобновления кормления. Впервые установлено нарушение корреляции между динамикой секреции пепсина и желудочного сока после трехдневного голодания, что свидетельствует о дисрегуляции секреции пепсина.
 Установлено, что при возобновлении кормления на третий день часто наблюдается гиперсекреторный ответ желудка. Восстановление секреторных реакций до контрольных значений наблюдается на пятый день возобновления кормления. Выявленная гиперсекреция соляной кислоты на третий день возобновления кормления свидетельствует об опасности развития повреждений слизистой оболочки желудка на этапе выхода из голодания, что требует разработки специальных режимов возобновления кормления после голодания.
Научно-практическая значимость работы
Полученные в данном исследовании результаты впервые систематически и детально описывают изменения секреторной функции желудка у собак, реактивности секреторных клеток желудка в ответ на стимуляцию мясом, гистамином и пентагастрином при голодании и возобновлении кормления. 
Имея в своей основе фундаментальный характер, эти данные могут иметь прикладное – клиническое значение, отвечая на вопрос, каким образом голодание или возобновление кормления могут провоцировать эрозивные или даже язвенные поражения слизистой оболочки желудка, что ставит вопрос о необходимости тщательного контроля секреторной функции желудка в процессе голодания и разработки, в случае необходимости, специальных режимов возобновления кормления, либо применения фармакологических средств коррекции. Полученные результаты могут использоваться при чтении спецкурсов в высших учебных заведениях.
Апробация работы
Материалы исследования были представлены на следующих форумах:
Санкт-Петербургская конференция молодых ученых и специалистов «Механизмы регуляции физиологических функций» (Санкт-Петербург, 1992); 1-я, 2-я, 3-я, 4-я Российская гастроэнтерологическая неделя (Санкт-Петербург, 1995; Москва, 1996, 1997, 1998); Конференция российских ученых «Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварения» (Томск, 1997); Международная конференция, посвященнная 150-летию И. П. Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 1999); Конференция «Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине» (Минск, 2004); Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 80-летию академика А. М. Уголева (1926-1991) «Актуальные проблемы физиологии пищеварения и питания» (Санкт-Петербург, 2006).
Публикации
Основной материал диссертации представлен в 3 научных статьях и 9 тезисах. 

Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 140 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 217 источников (32 отечественных и 185 иностранных).
Работа иллюстрирована 51 рисунком и 6 таблицами.
Материалы и методы исследования
	Исследование проведено на  беспородных собаках обоего пола весом 15 – 18 кг, в возрасте 2 – 5 лет. Всего прооперировано 37 собак, большая часть из которых была выбракована по разным причинам. Главной причиной выбраковки являлось наличие соустья между большим и маленьким желудочками, а также наличие базальной секреции. В данную работу вошли материалы 116 опытов, выполненных на шести собаках.
У всех собак под общим наркозом были сформированы маленькие  павловские желудочки из фундальной части желудка (Сперанская Е. Н., 1953). Для свободного оттока секрета из маленького желудочка использовали комбинированные фистулы из органического стекла и нержавеющей стали. 
	 Оценку желудочной секреции производили в серии из четырех опытов: в контроле, после 72 часов голодания cо свободным доступом к воде, а также на 3-й и 5-й дни возобновления кормления. 
	Стимуляцию  секреции желудка производили скармливанием 200 г мелко нарезанного сырого мяса (11 серий опытов), однократным подкожным введением гистамина в дозе 0,01 мг/кг  c предварительным введением 1 мл димедрола для предупреждения анафилактической реакции (11 серий опытов) или внутривенной инфузией пентагастрина в течение 180 мин в дозе 0,3 мкг/(кгМч) после 30-минутного внутривенного введения физиологического раствора (7 серий опытов). 	
	Желудочный сок собирали в течение 180 или 90 мин (в опытах со стимуляцией гистамином) через 15-минутные интервалы. В каждой пробе определяли количество желудочного сока - в миллилитрах (мл), продукцию соляной кислоты - в миллиэквивалентах (мэкв) титрованием (Сперанская, 1953) и количество пепсина в миллиграммах (мг) по модифицированому методу Ансона (Гинодман, Соловьева, 1965). Вычисляли суммарную секрецию желудочного сока, соляной кислоты и пепсина за все время наблюдения, а также скорость их секреции. Рассчитывали концентрацию соляной кислоты в мэкв/мл и концентрацию пепсина в мг/мл.
	При математической обработке данных вычисляли среднее арифметическое и его стандартную ошибку, коэффициент корреляции по Спирмену, достоверность различий оценивали с применением парного критерия Уилкоксона. В работе исследовано 1128 проб желудочного сока.  
 Результаты исследования и обсуждение
Индивидуальные особенности желудочной секреции у собак после скармливания мяса, введения гистамина, инфузии пентагастрина
Индивидуальные особенности динамики секреции желудочного сока, соляной кислоты и пепсина были ярко выражены и по величине, и по динамике как у разных животных, так и у одного животного в разных опытах при применении всех трех секретагогов. Эти базовые данные поставили вопрос о необходимости индивидуального подхода к анализу данных о влиянии голодания и возобновления кормления на реактивность секреторных клеток желудка и потребовали попарного сравнения данных у одного и того же животного. Вариабельность секреторных ответов желудка на разные секретагоги у отдельных животных отмечалась и ранее (Zabielski, 2004; Shapiro, 1991).
Интенсивность секреции, стимулированной скармливанием мяса, в желудке у собак после голодания и возобновления кормления
Суммарная секреция желудочного сока была проанализирована с учетом индивидуальных особенностей желудочной секреции у собак в зависимости от
А								Б
  	                                       			Рис.1 Средняя величина суммарной (за 180 мин) секреции желудочного сока у собак после скармливания 200 г мяса.
1-контроль, 2- после трехдневного голодания, 3- через три дня возобновления кормления
[А]- после трехдневного голодания (а: n=7, б: n=3);[Б]- на третий день возобновления кормления (а: n=6, б: n=4);*– р <0,05 по сравнению с контролем.

направления секреторной реакции. В целом наблюдалась обратная зависимость характера секреторной реакции от исходных значений суммарной секреции желудочного сока, т. е. при высоком уровне секреции  в контроле наблюдалось преимущественно ее ослабление после голодания, а при исходно низком – увеличение. При этом было выявлено, что в семи опытах после голодания средняя суммарная секреция желудочного сока достоверно снижалась (на 42,8%; р= 0,018) (Рис. 1А). На третий день после возобновления кормления в ответ на скармливание мяса в шести случаях наблюдалось достоверное повышение секреции желудочного сока на 41,7% (р=0,03) (Рис. 1Б).
Секреция соляной кислоты и ее скорость в ответ на скармливание мяса после голодания в большинстве опытов (6 из 11) снижалась, а на третий день возобновления кормления, также в большинстве опытов, значительно (на 41%, р<0,05) увеличивалась. На пятый день возобновления кормления она восстанавливалась до контрольных значений.
Концентрация соляной кислоты в ответ на скармливание мяса повышалась в девяти случаях из одиннадцати, в которых контрольные величины концентрации соляной кислоты были низкими, после голодания происходило резкое повышение концентрации соляной кислоты в желудочном соке (на 42%; p=0,0001), а в двух случаях (при высоких контрольных величинах) наблюдалось понижение. 
	Секреция пепсина после скармливания мяса  после голодания в семи случаях из одиннадцати снижалась на 52,3% (р=0,02). На третий день возобновления кормления в пяти случаях наблюдалось понижение средней суммарной секреции пепсина на 42,9% при высоком исходном уровне секреции, и в пяти случаях при относительно низком исходном уровне секреции наблюдалось ее повышение на 56,5% (р=0,04). Разделение результатов опытов с учетом направления секреторной реакции показало, что отрицательная корреляция сохраняется в опытах, проведенных после голодания  и на третий день после возобновления кормления. На пятый день возобновления кормления корреляция отсутствовала.
Концентрация пепсина в ответ на скармливание мяса после голодания в семи случаях снижалась на 32% (p<0,001) (Рис. 2А). На третий день после возобновления 
А                               		Б                                              В
        
Рис.2 Концентрация пепсина у собак после скармливания 200 г мяса.
[А] - после трехдневного голодания (а: n=7, б: n=4); [Б]- на 3-й день возобновления кормления (а: n=6, б: n=4); [В]- на 5-й день возобновления кормления(а: n=7, б: n=3);*– р <0,05 по сравнению с контролем.

кормления в шести опытах концентрация пепсина повышалась на 43% и в четырех снижалась на 33% (p<0,001) (Рис. 2Б), а на пятый день в семи опытах происходило повышение концентрации пепсина на 152% и в трех – снижение на 65 % (p<0,001)       (Рис. 2В). При этом вектор реакции после голодания и трех дней возобновления кормления, но не пяти, зависел от контрольного уровня концентрации пепсина при скармливании мяса (перед голоданием), подтверждая тем самым справедливость так называемого «закона исходных величин» (Wilder, 1967). После пяти дней возобновления кормления наблюдалась нормализация секреторных реакций на мясо, однако, и в этот период могли наблюдаться гиперсекреторные реакции, особенно в отношении пепсина.
Интенсивность стимулированной гистамином секреции в желудке у собак после голодания и возобновления кормления 
Гистамин-индуцированная секреция желудочного сока после голодания в шести опытах из одиннадцати достоверно снижалась (29,6%; р=0,028). На третий день возобновления кормления наблюдалось повышение секреции желудочного сока в ответ на введение гистамина на 32,4% (р=0,03), а на пятый день - восстановление до исходных значений. Анализ зависимости между значениями суммарной секреции желудочного сока в контроле и после голодания и возобновления кормления показал наличие отрицательной корреляции (r= -0,57, p=0,006).
 Гистамин-индуцированная секреция соляной кислоты после голодания в шести из одиннадцати опытов достоверно уменьшалась по сравнению с контролем (р=0,028). После возобновления кормления на третий день наблюдалось достоверное повышение суммарной секреции соляной кислоты в семи опытах (р = 0,02), а на пятый день – в шести (р = 0,03). Корреляционный анализ данных суммарной секреции соляной кислоты при стимуляции гистамином показал наличие отрицательной связи между исходными значениями и величиной изменений после экспериментального воздействия (r=-0,54, p=0,011).
  А			                   Б				              В
            
Рис.3 Концентрация соляной кислоты у собак после введения гистамина (0,01 мг/кг).
[А]- после трехдневного голодания (а: n=7, б: n=3); [Б]- на третий день возобновления кормления (а: n=8, б: n=3); [В]- на 5-й день после возобновления кормления (а: n=7, б: n=3); *– р <0,05 по сравнению с контролем.
Концентрация соляной кислоты при введении гистамина после голодания в семи случаях резко снижалась (на 58%; p=0,04), и только в трех – незначительно повышалась (Рис. 3А). После возобновления кормления наоборот, в большинстве проведенных опытов наблюдалось повышение концентрации соляной кислоты как на третий день (на 100%) (Рис. 3Б), так и на  пятый день (на 100%) (p=0,003) (Рис. 3В). 
Гистамин-индуцированная секреция пепсина после голодания в восьми случаях из одиннадцати снижалась (на 39,4%; р=0,01). На третий день возобновления кормления в восьми опытах суммарная секреция пепсина также снижалась (в среднем на 62,3%; р=0,01). На пятый день после возобновления кормления в пяти случаях происходило достоверное снижение суммарной секреции пепсина, а в шести – такое же достоверное повышение (р=0,03). 
Концентрация пепсина при введении гистамина после голодания в четырех опытах из одиннадцати повышалась (р=0,0025), когда в контроле она была низкой, и в пяти опытах понижалась (р=0,0001), когда в контроле она была высокой.
После возобновления кормления происходило снижение концентрации пепсина в шести опытах – на третий день (85%) и в семи – на пятый день после возобновления кормления (68%) (p<0,001) при ее высоком исходном уровне, но при исходно низком уровне концентрации пепсина в других опытах происходило ее повышение. Обратная корреляция между исходными значениями и изменениями концентрации пепсина  в ответ на гистамин после голодания и возобновления кормления характеризуется высокой степенью вероятности (р=0,0058). После возобновления кормления в большинстве проведенных опытов как на третий, так и на пятый дни наблюдалось повышение суммарной секреции желудочного сока и соляной кислоты, а также и концентрации соляной кислоты, достоверно превышавшее контрольные значения. В целом гистамин-индуцированные секреторные реакции после голодания и возобновления кормления подчинялись  закону «исходных величин» (Wilder, 1967).
Интенсивность стимулированной пентагастрином секреции в желудке у собак после голодания  и возобновления кормления
Секреция желудочного сока при инфузии пентагастрина после голодания и на третий день возобновления кормления незначительно снижалась. На пятый день возобновления кормления в пяти из семи опытов наблюдалось достоверное повышение секреции желудочного сока по сравнению с контролем (на 37,9%; р=0,043). 
Секреция соляной кислоты после голодания и пяти дней возобновления кормления не отличалась от контроля. Однако после трех дней возобновления кормления в пяти случаях из семи происходило повышение суммарной секреции соляной кислоты на 18,6% (р=0,04).
Концентрация соляной кислоты после голодания повышалась в трех опытах после голодания (на 41%; p=0,001), в двух опытах не изменялась и в двух - снижалась. После возобновлении кормления как на третий, так и на пятый дни концентрация соляной кислоты повышалась, и снижалась в равном числе опытов, причем и в том, и в другом случаях – статистически значимо (р<0,001). Корреляционный анализ результатов выявил обратную зависимость направления векторов наблюдаемых реакций от исходного уровня концентрации соляной кислоты(r=-0,680, p=0007). Здесь важно отметить, что как голодание, так и возобновление кормления может сопровождаться увеличением концентрации соляной кислоты в желудке в ответ на пентагастрин, что может иметь определенные патофизиологические последствия.
Пентагастрин-индуцированная секреция пепсина после голодания в шести случаях из семи снижалась (на 29,9%; р=0,028). После возобновления кормления суммарная секреция пепсина восстанавливалась до контрольных значений. 
Концентрация пепсина при инфузии пентагастрина после голодания достоверно снижалась (Рис. 4А). На третий день возобновления кормления в четырех 
А				Б		 		  В      
Рис. 4 Концентрация пепсина у собак при инфузии пентагастрина (0,3 мкг/кг).
[А] - после голодания (n=4); [Б]- на 3-й день возобновления кормления (а: n=4, б: n=3); [В]- на 5-й день возобновления кормления (а: n=4, б: n=3); *– р <0,05 по сравнению с контролем. 

опытах наблюдалось повышение концентрации пепсина на 36% (p=0,0002), а в трех других опытах при исходно высоком уровне концентрации пепсина – снижение на 34% (p=0,0001) (Рис. 4Б). На пятый день возобновления кормления в ответ на введение  пентагастрина в четырех опытах также наблюдалось повышение концентрации пепсина (на 50%; p<0,03), а в трех опытах при более высоком исходном уровне концентрации пепсина – ее снижение (Рис. 4В).

Заключение
    	Настоящая работа посвящена исследованию основных закономерностей и механизмов регуляции секреторной функции желудка у собак с павловским желудочком при голодании и возобновлении кормления, что представляется актуальным ввиду практически полного отсутствия данных по этому направлению исследований. 
   	В данной работе прежде всего были определены индивидуальные особенности желудочной секреции у собак в ответ на естественный стимулятор – скармливание мяса, а также на два важнейших секретагога: гистамин и пентагастрин. Было обнаружено, что  секреция желудочного сока, соляной кислоты и пепсина в ответ на скармливание 200 г мяса, подкожное введение гистамина (0,01 мг/кг) или внутривенную инфузию пентагастрина (0,3 мкг/кг) имеет ярко выраженный индивидуальный характер с одной стороны, а с другой стороны выявлена значительная вариабельность ответов при последовательном тестировании у одного и того же животного.  Такая вариабельность секреторных реакций желудка отмечалась и ранее в литературе (Zabielski, 2004; Shapiro, 1991), и потребовала в дальнейшем ранжирования данных в зависимости от направленности секреторного ответа.
   	Далее было детально исследовано влияние трехдневного голодания и возобновления кормления (на третий и пятый дни) на реактивность секреторных клеток желудка при стимуляции мясом, гистамином и пентагастрином, что позволило оценить основные механизмы регуляции желудочной секреции: вагусный, гистаминовый и гастриновый.
При применении мяса в качестве стимулятора секреции было обнаружено, что 72-часовое голодание в большинстве опытов вызывало снижение  суммарного объема и скорости секреции желудочного сока, а также суммарной продукции и скорости секреции соляной кислоты, как и скорости секреции и концентрации пепсина. Эти физиологические данные хорошо согласуются с морфологическими, свидетельствующими о снижении пролиферации секреторных клеток желудка, усилении их апоптоза  и в целом атрофии слизистой оболочки при голодании (Chappel, 2003; Habold et al., 2004, 2006). Вместе с тем, в ряде опытов наблюдались и противоположные реакции. В частности, после голодания в ответ на скармливание мяса достоверно возрастала концентрация кислоты, а в трети опытов увеличивалась как продукция, так и концентрация пепсина. При этом «разнобой» в направленности изменений отдельных параметров секреции имел непредсказуемый характер. Здесь следует отметить, однако, что сложность и неоднозначность изменений, возникающих в ответ на голодание, касается не только секреторной функции желудка, но и других физиологических систем. В частности, «парадоксальные» изменения активности некоторых пищеварительных ферментов у крыс при голодании были обнаружены А. М. Уголевым с соавт. (1992), которые завершают свою статью словами, что голодание «вызывает сложные и неоднозначные изменения активности гидролитических ферментов... и их трудно описать в рамках тех простых схем адаптации, которые в настоящее время являются общепризнанными».
В целом, однако, результаты данного исследования позволяют заключить, что преобладающим ответом на скармливание мяса у собак после трехдневного голодания является угнетение секреторной функции желудка, что представляется физиологически обоснованным адаптивным механизмом предохранения слизистой оболочки от повреждения, опосредованным угнетением вагусного звена регуляции. О вовлеченности блуждающих нервов в регуляторные процессы при голодании и возобновлении кормления предположения высказывались и ранее (Chey, Chang, 2003), при этом отмечалось, что ингибиторный вагусный эффект при голодании частично опосредован угнетением релизинга секретина как у крыс, так и у людей.
При возобновлении кормления секреторные реакции на мясо восстанавливались до контрольных значений. Эти данные согласуются с морфологиескими наблюдениями Habold с соавт. (2004, 2006) о полном восстановлении слизистой оболочки через три дня после возобновления кормления. Однако более чем в трети опытов наблюдались гиперсекреторные реакции желудка, что может вести к неблагоприятным патогенетическим последствиям и требует пристального внимания не только физиологов, но и , по-видимому, клиницистов.  
       При применении в качестве стимулятора желудочной секреции гистамина было установлено, что после 72-часового голодания суммарная секреция желудочного сока, соляной кислоты и  пепсина в большинстве опытов снижалась, что свидетельствует об угнетении гистаминергического механизма регуляции секреторной функции желудка. Возможно, этот механизм является важным элементом вагусного угнетения желудочной секреции при голодании, поскольку вагусная регуляция желудочной секреции реализуется, в частности, через релизинг гистамина. В трети проведенных опытов секреция кислоты и пепсина, а в части из них и концентрация как кислоты, так и пепсина после голодания возрастали, что может представлять серьезную опасность для сохранения целостности слизистой оболочки желудка. Возобновление кормления сопровождалось по средним данным восстановлением секреторных реакций на гистамин. Однако во многих опытах была выявлена достоверная гиперсекреция соляной кислоты на гистамин с увеличением ее концентрации в желудочном соке как на третий, так и на пятый дни возобновления кормления. В ряде этих опытов одновременно наблюдалась и гиперсекреция пепсина с увеличением его концентрации. Явление гиперсекреции в ответ на введение гистамина при возобновлении кормления может лежать в основе эрозивных повреждений слизистой оболочки желудка. Предупреждение этих повреждений требует разработки специальных диет и режима выхода из голодания. В целом, гистамин-индуцированные секреторные реакции подчиняются «закону исходных величин» (Wilder, 1967).
При применении пентагастрина было обнаружено, что после 72-часового голодания секреторные реакции на этот стимулятор ослаблялись, что позволяет сделать вывод об угнетении гастринергического звена активации секреторной функции желудка, хотя ослабление секреторных реакций на пентагастрин было существенно меньшим, чем на гистамин или скармливание мяса. Возобновление стандартного кормления приводило, как правило, к восстановлению секреторных реакций на пентагастрин. 
Таким образом, на основании результатов исследований с применением трех секретагогов можно заключить, что наибольший вклад в угнетение секреторной функции желудка после голодания вносят вагусный и гистаминовый механизмы регуляции. Гастриновый механизм оказывает меньшее влияние на секреторную активность желудка.
Полученные в данном исследовании результаты впервые систематически и детально описывают изменения секреторной функции желудка у собак при голодании и возобновлении кормления. Имея в своей основе фундаментальный характер, эти данные свидетельствуют о возможном их прикладном – клиническом применении, отвечая на вопрос, каким образом голодание или возобновление кормления может провоцировать эрозивные или даже язвенные поражения слизистой оболочки желудка. 
		
Выводы
1.	У собак с павловским желудочком трехдневное голодание сопровождается преимущественно угнетением секреторной функции желудка, что может рассматриваться как адаптивный механизм, защищающий слизистую оболочку желудка от самоповреждения.
2.	Угнетение секреторной функции желудка при голодании имеет в своей основе различные механизмы, включающие вагусный, гистаминовый и гастриновый с преобладающей ролью первых двух, хотя в отношении угнетения секреции пепсина гастриновый механизм имеет равное с ними значение. 
3.	Имеется значительная вариабельность изменений секреторной функции желудка при голодании и возобновлении кормления как между отдельными животными, так и при последовательных тестированиях у одного и того же субъекта. Выявляется определенная зависимость направленности секреторного ответа на применявшиеся стимулы от исходного уровня активности главных и обкладочных клеток. 
4.	При возобновлении кормления на третий день в большинстве случаев наблюдается гиперсекреторный ответ париетальных клеток (преимущественно за счет вагусного и гистаминового механизмов), а в ряде случаев и главных, на примененные стимулы с восстановлением до исходных значений к пятому дню возобновления кормления.
5.	Выявленная гиперсекреция соляной кислоты после возобновления кормления, сочетающаяся в ряде случаев с гиперсекрецией пепсина, свидетельствует об опасности развития повреждений слизистой оболочки желудка на этапе выхода из голодания, что требует тщательного контроля и разработки специальных режимов возобновления кормления, либо фармакологической коррекции после голодания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Андреева Ю. В. Влияние голода на желудочную секрецию у собак // Сб. «Механизмы регуляции физиологических функций»/(М-лы СПб конф. Мол. ученых и спец.). СПб. – 1992. - С. 46. 2. Андреева Ю. В. Влияние 72-часового голода на желудочную секрецию у собак // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. - Прил. №1, М-лы 1-й Рос. Гастроэнтерол. Нед. СПб. – 1995. - т. V . - №3. - С. 7. 3. Андреева Ю. В. Влияние трехдневного голодания и возобновления кормления на желудочную секрецию у собак, стимулированную мясом// Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. – Прил. №2, М-лы 2-й Рос. Гастроэнтерол. Нед. Москва. - 1996. - т. VII. - № 5. - С. 9. 4. Андреева Ю. В. Влияние кратковременного голодания и возобновления кормления на желудочную секрецию у собак, стимулированную гистамином// Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок. –Прил. №4, М-лы 3-й Рос. Гастроэнтерол. Нед. Москва. – 1997. - т. VII. - №5. - С. 13. 5. Андреева Ю. В. Влияние 72-часового голодания и возобновления кормления на желудочную секрецию у собак, стимулированную мясом и гистамином// Сб. «Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварения» / Конф. Рос. ученых, посвящ. памяти Е.Ф.Ларина. Томск. – 1997. - С. 14-15. 6. Андреева Ю. В. Влияние кратковременного голодания на желудочную секрецию у собак, стимулированную пентагастрином// Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. – Прил. №5, М-лы 4-й Рос. Гастроэнтерол. Нед. Москва. - 1998. - №5. - Т. VIII. - С. 15. 7. Андреева Ю. В. Влияние кратковременного голодания на желудочную секрецию у собак с павловским желудочком// Сб. «Механизмы функционирования висцеральных систем»/ М-лы междунар. Конф., посв. 150-лет. И. П. Павлова. СПб. – 1999. - С. 23-24. 8. Андреева Ю. В. Желудочная секреция у собак после трехсуточного голодания и при возобновлении кормления // Рос. Физиол. Журн. – 2004. - т. 90. - №1. - С. 112-120. 9. Андреева Ю. В., Поленов С. А. Влияние гистамина на желудочную секрецию у собак с павловским желудочком при голодании и возобновлении кормления// Сб. «Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине»/ М-лы конф., посв. 100-лет. юбилею присужд. Ноб. премии акад. И.П. Павлову). Минск. - 2004. – С. 2-4. 10. Андреева Ю. В. Влияние трехдневного голодания и возобновления кормления на концентрацию соляной кислоты и пепсина в желудочном соке у собак при скармливании мяса// Рос. Физиол. Журн. им. И. М. Сеченова. - 2004. - Т.90. - №8. - С.1-2. 11. Андреева Ю. В., Поленов С. А. Концентрация соляной кислоты и пепсина в желудочном соке у собак после голодания и при возобновлении кормления // Рос. Физиол. Журн. им. И. М. Сеченова. – 2005. - Т.91. - №3. - С.329 -337. 12. Андреева Ю. В. Концентрация соляной кислоты и пепсина в желудочном соке у собак после трехдневного голодания и возобновления кормления // Сб. «Актуальные проблемы физиологии пищеварения и питания» / М-лы Всерос. Конф. с междунар. Уч., посв. 80-летию акад. А. М. Уголева (1936-1991). СПб. - 2006. - С. 20.